MEDICINA

Gordana Tomljenović

Hormonska neravnoteža sa višestrukim posledicama

Najučestaliji endokrini (hormonski) poremećaj među ženama u reproduktivnom dobu - sindrom policističnih jajnika (Polycystic ovary syndrome - PCOS) - istovremeno je i jedna od najkontroverznijih tema u oblasti reproduktivne medicine. Ni danas nema jedinstvene međunarodno prihvaćene definicije ovog kompleksnog stanja, nejasno je šta ga uzrokuje, a već dve decenije se raspravlja i o jedinstvenom setu kriterijuma za njegovo dijagnostikovanje. Sve je to odraz složenosti i heterogenosti ovog sindroma za koji je karakterističan hormonski disbalans u obliku viška muških hormona - hiperandrogenizam remeti funkciju jajnika i može da dovede do neplodnosti, klinički se manifestuje i kozmetskim problemima kao što su hirzutizam (maljavost) i akne, ali može da ima i metaboličke komplikacije u obliku gojaznosti, dijabetesa tipa 2, kardiovaskularnih problema i pojedinih karcinoma (karcinom endometrijuma).

Prof. dr Mirjana Šumarac - Dumanović, endokrinolog, načelnik Multidisciplinarnog centra za gojaznost Klinike za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma pri KCS, kaže da se PCOS, s druge strane, kod velikog broja žena manifestuje u vrlo blagom obliku, bez izraženijih simptoma, i veoma dobro se kontroliše poštovanjem jednostavnih pravila zdravog života. Obično se javlja kod devojčica na početku puberteta, kad suočavanje sa ovom dijagnozom kod pacijentkinja može da izazove psihološki stres, pa prof. Šumarac naglašava da PCOS ne treba posmatrati kao ozbiljnu bolest već kao skup simptoma koji ukazuju na nekoliko različitih poremećaja, reproduktivnih i metaboličkih, na koje se uspešno može delovati.

Postavljanje dijagnoze PCOS, iz navedenih razloga, nije jednostavno. Zahteva i vreme, i multidisciplinaran pristup (ginekološki, dermatološki i drugi), zato što iza PCOS - iako je prevashodno endokrinološki problem - može da postoji i neki od problema iz domena ginekologije, dermatologije, pa i psihologije (depresija, anksioznost, i slično). Vrlo je, međutim, važno identifikovati PCOS, kao i njegov fenotip, jer od toga zavisi i terapija preovlađujućih simptoma koji se javljaju kod žena sa ovim sindromom.

 Nepoznati uzroci

Sindrom policističnih jajnika je veoma raširen endokrini poremećaj. Prema statističkim podacima iz sveta, pogađa do 10 odsto, a prema nekim procenama, u zavisnosti od kriterijuma koji se primenjuju, i do 20 odsto žena starosti od 15 do 45 godina. Jednako je zastupljen u svim delovima sveta i njegova rasprostranjenost se ne smanjuje; naučnici tvrde da je kao genetska osobina prisutan već hiljadama godina pa ga, zbog činjenice da tako dugo ometa fertilitet svetske populacije, smatraju evolutivnim paradoksom. Šta su uzroci nastanka PCOS, još je nerazjašnjeno uprkos brojnim teorijama koje govore o uticaju genetskog, ili nekih spoljnih faktora kao što su gojaznost i insulinska rezistencija. U okviru etiološki multifaktorijalnog sindroma policističnih jajnika, ima dokaza da razvoj tog poremećaja delimično zavisi i od genetskog faktora, pri čemu je najverovatnije reč o više odgovornih gena.

Neki istraživači sugerišu da koreni PCOS sežu još iz intrauterinog razvoja i imaju veze sa fetalnim programiranjem metaboličko-endokrine ose, a posebno metabolizma ugljenih hidrata i sekrecije nadbubrežnih žlezda. U prilog tome je i podatak da je među devojčicama koje se rode sa težinom znatno manjom ili znatno većom od gestacijske dobi, što je znak izloženosti stresnim intrauterinim uslovima, u doba adolescencije učestalost PCOS velika. Ipak, insulinska rezistencija se, prema rečima prof. Šumarac Dumanović, u okviru jedne od teorija nameće kao možda glavni patogenetski model za nastanak sindroma policističnih jajnika.

Štaviše, PCOS bi mogao da se smatra i prirodnim eksperimentalnim modelom štetnog efekta insulinske rezistencije zato što veliki udeo žena sa ovim sindromom, od 60 do 80 odsto njih, jesu gojazne žene koje, manje ili više, uglavnom imaju neki stepen insulinske rezistencije nezavisno od PCOS. Jedan broj žena sa ovim sindromom su normalno uhranjene žene koje, upravo zbog toga, mogu da budu i terapijski problem jer imaju sve simptome PCOS, ali im se ne može pomoći samo promenom životnog stila i redukcijom težine, što je glavna terapija kod žena sa viškom kilograma, odnosno metaboličkim fenotipom PCOS. 

Složen i heterogen sindrom koji pogađa veliki broj žena u reproduktivnim godinama uzrokovan je hormonskim disbalansom, najčešće viškom muških hormona. O njegovim simptomima, dijagnostikovanju i lečenju govori endokrinolog prof. dr Mirjana Šumarac Dumanović, konsultant Bel Medic-a

Problem postavljanja dijagnoze

Na heterogenu prirodu sindroma policističnih jajnika još 1935. godine su ukazali Štejn i Levental, opisujući njegove najtipičnije manifestacije - gojaznost, pojačanu maljavost i vrlo neuredne ili nepostojeće menstruacije. Aktuelni naziv sindroma, PCOS, nastao je 60-tih godina prošlog veka, i od tad je bilo mnogo različitih pokušaja da se ovaj poremećaj precizno definiše, odnosno da se uspostave kriterijumi i parametri za postavljanje dijagnoze.

Danas se najčešće koristi takozvani Roterdamski kriterijum iz 2003, koji je kombinacija evropskih i američkih parametara, i koji podrazumeva prisustvo bar dva od tri sledeća parametara: tipičan ultrazvučni nalaz (karakterističan izgled jajnika) sa nizom malih rubnih cisti veličine nekoliko milimetara i hiperehogenom tekom; biohemijski ili klinički hiperandrogenizam, tj. povećan nivo muških hormona u krvi, ili povećana maljavost na mestima neuobičajenim za žene (na licu, sredini stomaka, leđima, oko bradavica grudi); hronična anovulacija, tj. izostanak ili veoma retke ovulacije, što nekad podrazumeva i vrlo neuredan menstruacioni ciklus sa pauzama u ciklusu dužim od 6 meseci.

Za razliku od Roterdamskog kriterijuma prema kome je za potvrdu PCOS već dovoljno postojanje policističnih jajnika i hronične anovulacije, američki NIH (National Institute of Health) kriterijum zahteva da uvek postoji i povišen nivo muških hormona, odnosno i prisustvo policističnih jajnika i hiperandrogenizam. Dijagnostikovanje PCOS komplikuje ne samo heterogenost sindroma već i varijabilnost parametara. Jedan od primera je nivo androgenog hormona testosterona, koji u jednom menstrualnom ciklusu može da ima normalne vrednosti ukoliko je merenju prethodila retka ali ipak prisutna ovulacija, a već u drugom ciklusu može da bude visok. S ciljem da se, uz svu tu kompleksnost i varijabilnost PCOS, put do postavljanja dijagnoze ipak olakša, definisano je i nekoliko podgrupa ili fenotipova PCOS, koji se pak mogu svesti na dva glavna fenotipa - reproduktivni i metabolički.

Ne samo postavljanje dijagnoze već i određivanje fenotipa PCOS važno je zbog toga što se, kako ističe prof. Šumarac Dumanović, odgovarajućim lečenjem identifikovanog fenotipa PCOS zapravo leči ono što je dominantan problem kod pacijentkinje. Individualno, glavni problem može da bude pojačana maljavost i vrlo izražene akne na licu, ili izražena gojaznost sa kojom osoba ne može da se izbori, a to mogu biti i neuredne menstruacije.

Ono što je u okviru PCOS posebno veliki problem - ali, savladiv - jeste postojanje hronične anovulacije koja može da vodi u neplodnost (infertilitet). Prema statistici koju navodi prof. Šumarac Dumanović, 30 odsto svih slučajeva neplodnosti uzrokovano je izostankom ovulacije, a 90 odsto svih izostanaka ovulacije uzrokovano je postojanjem PCOS. Za razliku od pacijentkinja sa reproduktivnim fenotipom PCOS koji je u težim oblicima praćen infertilitetom, žene sa PCOS i metaboličkim problemima (koji mogu nepovoljno da utiču na ukupno zdravlje) tretiraju se na drugačiji terapijski način. I u slučajevima kad pacijentkinja sa PCOS nema hirzutizam, akne ili ginekološke i reproduktivne probleme, a ima gojaznost, treba je pratiti radi pravovremene prevencije dijabetesa, ali i drugih komobirditeta kao što su autoimune i kardiovaskularne bolesti, astma, masna jetra, karcinomi, a posebno karcinom endometrijuma. Štaviše, blagovremeno dijagnostikovanje PCOS je u tim slučajevima vrlo značajno zato što će na vreme biti uvedene promene životnog stila koje su od ključne važnosti za prevenciju bolesti i bolji kvalitet života sa PCOS. 

PCOS I TRUDNOĆA

Sindrom policističnih jajnika jedan je od vodećih uzroka ženskog infertiliteta, ali i faktor rizika za komplikacije u trudnoći. Prof. Šumarac Dumanović kaže da žene sa PCOS normalno rađaju decu i ostvaruju potomstvo pre svega zahvaljujući tome što se njihova trudnoća prati sa odgovarajućom pažnjom. Jer, pored opasnosti od ranih pobačaja, kod trudnica sa PCOS je povećan i rizik za razvoj preeklampsije (posebnog oblika hipertenzije kombinovanog sa drugim poremećajima, koji je vezan isključivo za trudnoću), kao i gestacijskog dijabetesa, i to ne samo kod gojaznih trudnica. Zdrava ishrana i održavanje normalne telesne težine značajno mogu da pomognu održavanje zdrave trudnoće.

PCOS i insulinska rezistencija

Insulinska rezistencija (IR), kao jedan od patogenetskih elemenata za razvoj dijabetesa, već je pomenuta i kao mogući patogenetski model za razvoj sindroma policističnih jajnika. Prof. Šumarac Dumanović, međutim, kaže da IR u kontekstu PCOS nije precizno definisana, niti je nedvosmisleno dokazano da veliki procenat žena sa PCOS oboljevaju od dijabetesa, odnosno da oboljevaju ranije, pre menopauze, u poređenju sa ženama koje nemaju PCOS. U okviru sindroma policistič- nih jajnika, IR može da dovede do razvoja centralne gojaznosti, čak i kod negojaznih osoba, pri čemu je to disfunkcijsko masno tkivo faktor rizika za mnoge druge bolesti; takođe, moguće je da IR, odnosno nepravilno izlučen insulin, u višku, stimuliše jajnike da proizvedu višak muških hormona, što je jedan od mehanizama pogoršavanja stanja u PCOS.

S tim u vezi je i dilema među stručnjacima da li i kad treba testirati insulinsku rezistenciju. Pojavila su se različita mišljenja, od američkog i australijskog stava da to u svakom slučaju treba činiti, do britanskog mišljenja da treba testirati samo pacijentkinje sa većim indeksom telesne mase (BMI) koje pripadaju kategoriji prekomerno uhranjenih, i starije od 40 godina. Prof. Šumarac Dumanović testira na IR gotovo sve svoje pacijentkinje sa PCOS. Princip koji sledi naša sagovornica jeste da IR treba proveriti isključivo po dijagnostikovanju sindroma policističnih jajnika jer testiranje insulinske rezistencije van konteksata PCOS, po njenom mišljenju, može da dovede do pogrešnih zaključaka.

Ali, ukoliko je PCOS potvrđen, treba utvrditi da li je prisutna i insulinska rezistencija zato što IR može da bude terapijski cilj - korigovanjem insulinske rezistencije u određenim slučajevima mogu da se reše i drugi problemi u okviru sindroma policističnih jajnika, uključujući i reproduktivne probleme koji se najčešće sreću.

Takođe je značajno da se utvrdi i težina svakog pojedinačnog slučaja insulinske rezistencije, zato što ozbiljniji stepen IR, u okviru PCOS, može da ukaže na opasnost od ranijeg razvoja dijabetesa, iako čvrstih dokaza za to nema. U poslednje dve dekade, brojne studije pokušavaju da utvrde prediktivne faktore za razvoj tipa 2 dijabetesa u žena sa PCOS i neke od njih potvrđuju značaj povišenih nivoa testosterona i niskih koncentracija SHBG (Sex-Hormone Binding Globulin), proteinskog nosača polnih hormona. Prof. Šumarac Dumanović napominje da postoje mnoge zablude oko kriterijuma za identifikovanje insulinske rezistencije u okviru PCOS, odnosno da se mnogi nalazi IR proglašavaju patološkim a da to zapravo nisu. Ovaj problem je u vezi i sa upotrebom metformina u terapiji insulinske rezistencije u PCOS. Reč je o efikasnom, a pri tom i vrlo bezbednom medikamentu, što je dokazano njegovom višedecenijskom upotrebom, te je lek „popularan”, ali prof. Šumarac Dumanović naglašava da je lečenje metforminom opravdano samo ako se zaista dokaže postojanje IR. 

Lečenje PCOS

Kao hormonski poremećaj, sindrom policističnih jajnika je prvenstveno endokrinološka tema, ali simptomska heterogenost PCOS uslovljava multidisciplinarno lečenje koje uključuje, uslovno rečeno, različite terapije, od hormonskih kontraceptiva do kozmetskih tretmana. Podsećajući na činjenicu da sindrom policističnih jajnika obično zahteva lečenje nekog dominantnog simptoma, ali da može da bude i asimptomsko stanje, prof. Šumarac Dumanović ističe da je promena životnih navika prva linija odbrane.

Zdrava uravnotežena ishrana i kontinuirana fizička aktivnost prva je prirodna terapija za održavanje normalne telesne težine koja je preduslov za preveniranje metaboličkih problema, ali i za poboljšanje reproduktivne funkcije. Ovo pre svega važi za žene sa metaboličkim fenotipom PCOS, odnosno sa gojaznošću, a posebno abdominalnom gojaznošću.

Sindrom policističnih jajnika karakteriše začarani krug viš- ka androgena koji podstiču abdominalnu gojaznost, što zauzvrat pogoršava IR kompenzatornom hiperinsulinemijom, pa posledično i većom sekrecijom androgena u jajnicima; redukovanje viška težine, a posebno stomač- nih naslaga masnoće, prekida taj začarani krug i olakšava ne samo metaboličke komorbiditete u PCOS već i poremećaje reproduktivne funkcije. Ukoliko ova prirodna terapija ne daje rezultate, IR u pacijenata sa PCOS može da se kontroliše metforminom, lekom koji sprečava progresiju oštećene tolerancije na glukozu ka dijabetesu tipa 2. Na sličan način kao i prirodna terapija, metformin olakšava i druge simptome u okviru PCOS, pa tako kod osoba sa kontraindikacijama za hormonske kontraceptive može da bude i sekundarna terapija za neredovne menstruacije, kao i terapija za ublažavanje simptome hiperandrogenizma. 

PCOS KOD ADOLESCENTKINJA

Dijagnostikovanje sindroma policističnih jajnika u adolescentnom uzrastu predstavlja poseban izazov s obzirom na činjenicu da neke razvojne karakterstike tog životnog doba „imitiraju” simptome PCOS. Pojava akni, neredovni menstrualni ciklus i hiperinsulinemija u pubertetu mogu da budu normalna pojava. Neredovne menstruacije, tokom prve dve do tri godine od njenog početka, posledica su nezrelosti odgovarajuće moždane regije; hiperinsulinemija se sredinom puberteta javlja kao kompenzatorna pojava, zbog pubertalne insulinske rezistencije uzrokovane pubertalnim promenama u količini i rasporedu masnog tkiva, ali i nekim hormonskim promenama. Ni ultrazvučni pregled jajnika, u određenim slučajevima, nije od velike pomoći zato što mnoge adolescentkinje imaju multicistične jajnike.

Metformin i druge terapije

Prof. Šumarac Dumanović dodaje da metformin ima zaista mnogostruke blagotvorne efekte. U kliničkoj upotrebi je od 1957. godine i za to vreme nije pokazao ozbiljnije neželjene efekte - ima ih zapravo vrlo malo - a neprestano se, s druge strane, otkrivaju i neka njegova nova povoljna dejstva. Ipak, naša sagovornica još jednom ističe da je opravdano davati metformin samo ukoliko, u okviru dijagnostikovanog PCOS, postoji i poremećena tolerancija na glukozu, odnosno insulinska rezistencija.

Pri tom, različite kliničke studije pružaju različite podatke o delovanju metformina, kaže prof. Šumarac Dumanović. Taj lek može da dovede do gubitka telesne težine - prvenstveno uz dijetu i fizičku aktivnost - odnosno može da pomogne da se redukovanje gojaznosti odvija lakše, uz manje „napada gladi”. Može da uredi menstrualni ciklus i da poboljša stepen ovulacije, pa i da poboljša endometrijalnu receptivnost, tj. da omogući da se plod bolje veže za uterusnu sluzokožu.

Ali, za razliku od studija u prilog tome, ima onih koje nisu dokazale navedena dejstva metformina, pa postoji terapijska dilema da li ženama sa PCOS taj lek treba davati u prva tri meseca trudnoće. Zbog insulinske rezistencije i još nekih faktora kao što su androgeni, sindrom policističnih jajnika je često praćen pobačajima. Postojeći svetski vodiči za dijagnostikovanje i lečenje PCOS ne preporučuju metformin kao terapiju za sprečavanje pobačaja, ali naša sagovornica smatra da treba prepustiti stručnjacima koji se bave tim problemom da u svakom pojedinačnom slučaju odlučuju o upotrebi metformina. Lek je dokazano bezbedan za upotrebu u trudnoći i uobičajeno se daje trudnicama sa PCOS koje imaju oštećenu toleranciju na glukozu, pa nema razloga da se njegova eventualna upotreba ne razmotri i kod žena sa PCOS koje imaju učestale pobačaje i teško ostvaruju trudnoću. Prof. Šumarac Dumanović ukazuje, takođe, na još nekoliko činjenica od značaja za upotrebu metformina.

Danas se zna da postoji značajna varijabilnost u kliničkom odgovoru na terapijumetforminom u PCOS, moguće zbog uticaja naslednih, genetičkih faktora. Polimorfizam gena koji su odgovorni za transport ili delovanje metformina mogu da objasne heterogenost odgovora na terapiju metforminom u dijabetesu, ali i u PCOS. Postoje, međutim, drugi terapijski modaliteti koji se koriste da bi se delovalo na insulinsku rezistenciju i/ili hormonske poremećaje u PCOS (tiazolidindioni, mio-inozitol) i njihov značaj se još uvek istražuje. Budući da je gojaznost u PCOS često prisutna kao uzrok i/ili kao posledica, ponekad je kod ekstremno gojaznih osoba potrebno primeniti i terapiju gojaznosti, uključujući nove lekove kao što su analozi GLP-1 (Glucagon-like peptid-1), a u pojedinim slučajevima i barijatrijsku hirurgiju. Slično kao dominantno metabolički fenotip PCOS, i dominantno hiperandrogeni i reproduktivni fenotip takođe se leči u zavisnosti od preovlađujućih simptoma (neregularni menstrulani ciklusi, pojačana maljavost, akne, anovulacije).

Kod osoba sa insulinskom rezistencijom, ovi simptomi mogu da se olakšaju i samim lečenjem IR, ali u nekim slučajevima treba primeniti i hormonsku terapiju koja odgovara i simptomima i PCOS (oralni kontraceptivi, progesteronski preparati, antiandrogeni, spironolakton). Prof. Šumarac Dumanović zaključuje da PCOS zbog svoje kompleksnosti (povećan kardiovaskularni rizik) i heterogenosti (kombinacija više fenotipova) zahteva dobru procenu i specifičnu hormonsku terapiju. Pored metformina, lečenje žena sa PCOS i anovulatornim infertilitetom ponekad zahteva stimulisanje ovulacije primenom klomifen citrata ili letrozola (inhibitora aromataze). 

Gordana Tomljenović

Kompletni tekstove sa slikama i prilozima potražite u magazinu
"PLANETA" - štampano izdanje ili u ON LINE prodaji Elektronskog izdanja
"Novinarnica"