TEMA BROJA
Gordana Tomljenović
Biotehnologija u medicini
Ka personalizovanom, sve preciznijem lečenju
Sa više hiljada godina praktičnog iskustva u korišćenju bioloških procesa za rešavanje problema i unapređivanje svakodnevnog života, čovek danas razvija i najsofisticiraniju, molekularnu biotehnologiju. Ona ga uvodi u medicinu budućnosti, koja već ima alate da i dijagnostički i terapijski omogući potpuno individualizovano lečenje, i eliminiše najučestalije bolesti koje pogađaju čoveka
Biotehnologija je stara koliko i ljudska civilizacija. Čovek već hiljadama godina poznaje i koristi neke biološke procese, kao što je, na primer, proces fermentacije, kojim je uz pomoć kvasnih i mlečno-kiselinskih mikroorganizama napravio neke od prvih prehrambenih proizvoda, hleb i sir; drevni “genetički inženjering” se, pak, sastojao u modifikovanju genetskih karakteristika biljaka i životinja, uz pomoć selektivnog gajenja koje je promovisalo njihove poželjne osobine, čak i eliminisalo neke nasledne bolesti.
Moderna biotehnologija - koju nazivamo i biotek (biotech) - takođe koristi (najsavremenija) znanja o biološkim sistemima i biološkim procesima, i takođe manipuliše živim mikroorganizmima, ali danas ima mogućnosti da na mnogo sofisticiranijem nivou rešava veoma različite probleme, i da razvija različite proizvode i tehnologije, za upotrebu u svim oblastima života i rada, od medicine do poljoprivrede i zaštite životne sredine.
Biotehnologija je posebno važna u oblasti medicine, gde olakšava proizvodnju terapijskih proteina i drugih lekova, pa otuda i čest naziv biofarma (biopharma). Štaviše, smatra se da bi, u narednih 20 godina, zahvaljujući biotehnološkim prodorima kao što su kontrola vektora bolesti i razvoj novih terapija i preventivnih lekova, moglo da dođe do eliminacije naučestalijih bolesti koje pogađaju globalnu populaciju. Sve je istaknutija i uloga biotehnologije u genetičkom inženjeringu, koji naučnicima omogućava da po svojoj volji prilagođavaju (uređuju, modifikuju) genetski materijal različitih organizma. U tom kontekstu, pojam “biotehnologija” danas se neprestano i neraskidivo prepliće sa pojmovima “genetika”, “molekularna biologija” i “molekularna biotehnologija”, “personalizovana (ili precizna) medicina”….
Međuzavisnost i saradnja
Do velikog napretka u medicinskoj biotehnologiji došlo je zahvaljujući preplitanju i oslanjanju na druge naučne i tehnološke discipline, kao što su biohemija, citohemija, mikrobiologija, ćelijska biologija, nanotehnologija, informatika… Posebno značajan prodor biotehnologija beleži u sprezi sa molekularnom biologijom, kao i sa genetikom i genomikom, koje se dramatično razvijaju nakon što je dešifrovan kompletan ljudski genom.
|
Biohemija, koja proučava hemijske procese u živim organizmima, podržava niz naučnih disciplina kao što su genetika i mikrobiologija, hemija i forenzika, botanika i medicina. Mikrobiologija se bavi mikroskopskim živim organizmima, bakterijama, virusima, gljivicama, protozoama i algama; iako nisu vidljivi golim okom, mikroorganizmi čine čak 60 odsto sve žive materije na Zemlji, i imaju ogroman uticaj na sve druge žive organizme na planeti. Mikrobne aktivnosti i interakcije su od vitalnog značaja za gotovo sve procese na Zemlji - za kruženje hranljivih materija, biorazgradnju, klimatske promene, izazivanje i kontrolu bolesti - te je primena znanja o mikrobima dovela do razvoja brojnih medicinskih, veterinarskih, industrijskih, ekoloških i drugih biotehnoloških primena.
Ćelijska biologija se bavi fiziološkim svojstvima, metaboličkim procesima, životnim ciklusom, hemijskim sastavom i interakcijama ćelije sa okolinom. Poznavanje komponenti ćelija, i načina na koji ćelije rade, fundamentalno je za sve biološke nauke; takođe je od suštinskog značaja za biomedicinska istraživanja raka i drugih bolesti, i usko je povezana sa citohemijom, imunologijom, genetikom i molekularnom biologijom. Molekularna biologija se, pak, bavi ćelijom na taj način što proučava životno važne makromolekule, DNK, RNK i protein, i njihov uticaj na osnovne procese ćelijskog života.
Molekularna biotehnologija, koju karakteriše posebno brz razvoj, usmerena je na praktičnu primenu molekularne biologije i koristi laboratorijske tehnike za proučavanje i modifikovanje nukleinskih kiselina (DNK i RNK) i funkcija proteina. Njene veštine su od ključnog značaja kada je reč o razvoju bioloških agenasa za lečenje ozbiljnih bolesti.
Nukleinske kiseline i proteini
Tri glavna tipa molekula u našim telima - koji su predmet molekularne biologije i molekularne biotehnologije - jesu DNK (dezoksiribonukleinska kiselina), RNK (ribonukleinska kiselina) i protein. Ovi biomolekuli orkestriraju sve naše organske/telesne funkcinje, to jest koordiniraju izuzetno složene životne (biološke) procese. Pritom je, pojednostavljeno govoreći, molekul DNK informacioni molekul, ili neka vrsta “uputstva za upotrebu” koje sadrži “pravila” za proizvodnju RNK, dok RNK, opet, sadrži “pravila” za proizvodnju proteina. U oba slučaja, ta “pravila” su naši geni.
Geni su, podsetimo, osnovne jedinice nasleđivanja; sadrže informacije o fizičkim i biološkim osobinama jedinke, koje se prenose sa roditelja na potomstvo. Genom je kompletan genetički materijal individualnog organizma; sastoji se od 23 para hromozoma (koji se nalaze u jezgru svake ćelije tog organizma), i najvećim delom je isti kod svakog čoveka, ali ima i varijacije koje doprinose razlikama među pojedincima.
Genomska revolucija je počela
“Dešifrovanje” ljudske DNK (“Ljudski genom projekt”, 2001) podstaklo je snažan razvoj genomike, kao integrisanog proučavanja svih gena u ljudskom telu, i srodnih biomedicinskih intervencija koje mogu da se prilagođavaju s ciljem da se poboljša zdravlje pojedinca. Danas, genomika je spremna da revolucionarno promeni zdravstvenu zaštitu, i deo je šireg pokreta ka personalizovanoj medicini.
Upoređivanjem genetske sekvence pojedinca - njegovog genoma - sa poznatim elementima Big Data ("velikih podataka"), genomika se već inkorporira u zdravstveni sistem na širokoj osnovi, uključujući prenatalni skrining bolesti i ciljane tretmane raka. U okviru prenatalne dijagnostike se, naime, primenjuje i neinvazivni prenatalni test, NIPT (Non-Invasive Prenatal Testing), genetički skrining test fokusiran na hromozomske poremećaje koji dovode do nastanka Daunovog sindroma i drugih sličnih bolesti. Za razliku od biohemijskih neinvazivnih prenatalnih testova čija je tačnost oko 65 odsto, genetički NIPT ima tačnost veću i od 95 odsto, i neuporedivo je značajniji po svojim krajnjim efektima - ukoliko je NIPT negativan na ispitivane mutacije somatskih i polnih hromozoma, sa punom sigurnošću se može očekivati da je plod u tom smislu potpuno zdrav, bez ikakvih oštećenja ili anomalija. Kad je o lečenju tumora reč, genetička dijagnostika i genetički testovi su najsavremeniji i najsofisticiraniji alat u onkologiji i onkogenetici; u najrazvijenijim zdravstvenim sistemima u svetu, genetička dijagnostika je sastavni deo protokola lečenja. Standardne patohistološke i histohemijske analize daju niz podataka o prirodi i ponašanju tumorskog tkiva, ali analize u oblasti molekularne genetike pružaju više informacija o onkogenima i njihovim mutacijama. Zahvaljujući takozvanom genomskom profilisanju tumora i činjenici da genetički test može da ukaže na odgovor individualnog organizma na određene terapijske opcije, moguće je definisati najbolja terapijska rešenja i maksimalno personalizovati terapiju karcinoma. |
Do prodora koji je ključan za razvoj molekularne genetike i molekularne genomike - dveju disciplina koje nas uvode u eru nove, molekularne medicine i molekularne biotehnologije, i koje nas približavaju personalizovanoj ili preciznoj medicini - došlo je sa “dešifrovanjem” (sekvenciranjem) ljudskog genoma. Do 2003. godine, u velikom (petnaestogodišnjem) međunarodnom projektu pod nazivom “Ljudski genom”, sekvencirano je 92 odsto, a nakon dve decenije, 2021. godine, i preostalih osam odsto ljudskog genoma. Na temelju tih novih saznanja o molekulima (DNK, RNK i proteinima) u ljudskom organizmu, medicina je u međuvremenu, od 2003. godine naovamo, nastojala da bolesti koje pogađaju čoveka razume i leči i na molekularnom (tj. na nivou DNK), i svako dalje otkriće povezanosti određenih gena sa određenom bolešću, pomaže naučnicima da razumeju tok te bolesti, i da je leče sintetičkim DNK ili genskim proizvodima - proizvodima molekularne biotehnologije.
Dostupnost kompletne sekvence ljudskog genoma omogućila je analizu uticaja već pomenutih genomskih varijacija na patogenezu određenih bolesti, i na odgovor obolelog na terapiju lekovima. Štaviše, reč je o veoma brzoj analizi, te je ta brza akumulacija informacija o interakcijama genom-bolest i genom-lekovi podstakla i razvoj farmakogenetike i farmakogenomike, novih disciplina koje se bave optimalnim prilagođavanjem terapije individualnom pacijentu, na temelju saznanja da većinu lekova u organizmu metabolišu enzimi čija je funkcija genetski uslovljena.
Molekularna dijagnostika…
U kliničkoj praksi je, na primer, poznato da jedan te isti lek koji povoljno deluje kod mnogih pacijenata - kod drugih često i ne deluje. Štaviše, kada deluje, može da izazove neželjene efekte, u ekstremnim slučajevima čak i smrt. Ali, iako je ta velika individualna varijabilnost u efikasnosti i bezbednosti lekova uočena veoma davno, na veoma velikom uzorku pacijenata, uzrok tome je ostajao van ljudskog znanja. Ovo se, međutim, menja sa sekvenciranjem ljudskog genoma, koji medicinskoj nauci pruža ekskluzivnu bazu podataka o evoluciji čoveka, i o genetičkim i genomskim varijacijama između populacija i pojedinaca.
Razlike u sekvencama ciljnih proteina leka, enzima koji metabolišu taj lek, i transportera leka mogu da promene efikasnost leka, neželjene efekte leka, ili oboje, i da kod individualnih pacijenata izazovu promenljive odgovore na lek. Konvencionalna medicina dosad nije imala rešenje za taj problem, i jedan te isti lek, u istoj dozi (prilagođeno uzrastu ili telesnoj masi pacijenta) davala je i pacijentu koji loše metaboliše taj lek i pacijentu koji dobro metabiliše taj lek, jer nije imala alate da utvrdi kojoj od te dve grupe pacijent pripada. Rezultat toga bio je da ista doza leka, kod osobe koja ga loše metaboliše, ima višestruko veću toksičnost u poređenju sa osobom koja ga dobro metaboliše. Služeći se novim sazanjima o genetičkim i genomskim varijacijama među populacijama i među pojedincima, precizna medicina će doze leka prilagoditi individulnom pacijentu, tako da se izbegnu njegovi neželjeni efekti, a postigne pun terapijski efekt.
Veliki napredak je to što medicina danas ima na raspolaganju molekularne dijagnostičke alate kao što je sekvenciranje nukleinskih kiselina, te su lekari sad u mogućnosti da analiziraju DNK pacijenta i na osnovu toga donose odluke o njegovom lečenju, uključujući i individualizovano doziranje lekova. Kroz napredovanje molekularne biologije i molekularne biotehnologije, taj alat se već koristi u dijagnostici kancerskih, neuroloških, genetskih i mikrobnih bolesti. Najsavremenija, automatizovana tehnologija je već napravila revoluciju u amplifikaciji i skriningu sekvence nukleinske kiseline za mikrobne agense, time što već koristi različite tehnologije amplifikacije nukleinske kiseline kao što su PCR, PCR u realnom vremenu, i druge. Reč je o robotskim sistemima koji obezbeđuju perfekciju ne samo u efikasnosti analize već i u kontroli kvaliteta tih testova, i doprineli su standardizaciji tradicionalnih biomarkera. Primer za to je dijagnostikovanje mutacija BRCA gena za rak dojke, ili dijagnostika u vezi sa novim koronavirusom i prisustvom bolesti Covid-19. Većina tih testova je u ranoj fazi, ali za njih postoji veliko interesovanje. Ima i testova koji se bave proteinima i RNK, a testiranje DNK je zasad u fokusu, kad je reč o napredovanju ka eventualnoj široj primeni precizne medicine.
|
… i molekularna terapija
Čovek (tj. ljudski genom) ima oko 20.000 gena koji prave proteine prema ključnom pravilu biologije: DNK stvara RNK, a ova zatim instruira proizvodnju proteina. Proteini mogu da stupe u interakciju sa nekim lekom na dva opšta načina: mogu da utiču na njegovu farmakokinetiku, ili na njegovu farmakodinamiku.
Farmakokinetika se odnosi na ono što naše telo radi sa lekom. Na primer, da li neki od proteina u našem organizmu pomaže u razgradnji ili izlučivanju leka iz tela? Postoji, naime, porodica gena CIP450, kojih ima u izobilju u jetri, i koji utiču na farmakokinetiku mnogih različitih vrsta lekova; oni, na primer, hemijski modifikuju lekove i povećavaju njihovu rastvorljivost u vodi, što dovodi do lakšeg izlučivanja leka putem mokraće. Pojedinačne osobe međusobno mogu vrlo značajno da se razlikuju u svojim CIP450 genima. U preciznoj (personalizovanoj) medicini, ovo znanje se koristi na taj način što lekar može da pogleda DNK (“uputstva”) koja kodiraju proteine CIP450, i da vidi da li oni mogu bolje ili lošije da metabolišu lek. Većina ljudi metaboliše lekove na sličan način, ali ima i slučajeva kad osoba neki lek ne može da metaboliše, uz opasnost da toksičnost leka u organizmu te osobe naraste do opasnih nivoa, te precizna medicina može da spasava živote.
Farmakodinamika se, pak, odnosi na to kako neki lek utiče na naše telo. Na primer, da li on inhibira aktivnost nekog proteina? Ova inhibicija često može da bude terapijski poželjna, ali može da ima i neželjene efekte. Jedan od primera za to su bisfosfonati, lekovi za osteoporozu, koji treba da povećavaju gustinu kostiju, ali u retkim slučajevima mogu i da izazovu prelome kostiju. Sa novim saznanjima o farmakodinamici i farmakokinetici bifosfonata, danas se zna da varijacije u genu GGPS1 mogu da budu važne za pacijente kod kojih pomenuti lekove dovode do preloma kostiju.
Generalno govoreći, farmakodinamika i farmakokinetika postaju sve preciznije, sa prikupljanjem novih saznanja o ljudskim genima. Na taj način, i molekularna terapija je sve preciznija. Mogućnost da se sekvencira DNK (genom) individualnog pacijenta omogućava i razvoj lekova prilagođenih toj osobi. Ovo je posebno važno kad je reč o tumorskim bolestima, s obzirom na to da, u određenim vrstama raka, DNK svaki put mutira na isti način, te je moguće razvijati lekove koji su vrlo efikasni za te vrste raka. Jedan od primera je lek Herceptin, za rak dojke, koji inhibira širenje humanih tumorskih ćelija kod onih tumora dojke koji prekomerno eksprimiraju gen HER2. U neurologiji, za terapiju retke nasledne neurodegenrativne bolesti spinalne mišićne atrofije (SMA), razvijen je lek Zolgensma; reč je o adenovirusno-vektorskoj (mRNA) genskoj terapiji za SMA (spinalnu mišićnu atrofiju), koja utiče na produkciju (u toj bolesti) nedostajućeg SMN1 gena.
Presporo uvođenje nauke u kliničku praksu
Izraz 'personalizovana medicina' (PM), nastao kasnih 1990-ih, u SAD je uveden u opštu upotrebu 2009/2010. godine, predlogom Zakona o genomici i personalizovanoj medicini, koji je tada predstavljen u američkom Kongresu. Prema tom aktu, PM je definisana kao bilo koji model kliničke prakse koji koristi genomičke i informacije iz porodične istorije za prilagođavanje dijagnostičkih i terapeutskih intervencija i poboljšanje ishoda lečenja.
Nešto ranije, u jeku masovne reforme zdravstvene zaštite u SAD koja je naglašavala preventivno delovanje i rezultate lečenja, 2003. je nastala i Koalicija za personalizovanu medicinu, koju je osnovala grupa inovatora, naučnika, pacijenata i drugih zainteresovanih za koncept PM. Nezadovoljni izostajanjem realizacije koncepta, to jest presporim uvođenjem novih naučnih dostignuća u kliničku praksu u protekle dve decenije, članovi Koalicije su, početkom ove godine, doneli i “Strateški plan za napredovanje personalizovane medicine u 2023”. “Uprkos izuzetnom tempu naučnog i tehnološkog napretka u personalizovanoj medicini, korisnici i pružaoci usluga s pravom zahtevaju dokaze da je personalizovane medicinske intervencije moguće integrisati u zdravstvene sisteme na načine koji imaju i kliničku i ekonomsku vrednost. Koalicija će 2023. godine biti fokusirana na prikupljanje dokaza koji će podstaći kliničko usvajanje personalizovane medicine”, kaže se u uvodu tog dokumenta. |
Pravne i poslovne dileme
Precizna medicina je budućnost medicine. Tempo njenog razvoja se ubrzava, a zajedno s tim se uvećavaju i njeni potencijali za poboljšanje zdravlja pojedinca, i kompletnih populacija. S druge strane, jedinstvena složenost precizne medicine otežava njenu ugradnju u postojeće zdravstvene infrastrukture i procese zdravstvene zaštite.
Jedna od prepreka je to što primena molekularne dijagnostike i molekularne terapije i dalje zahteva posebnu (i veoma skupu) opremu za prikupljanje i korišćenje molekularnih informacija. Između ostalog, to doprinosi i visokim cenama razvoja nekih terapija, kao što je već pomenuti lek Zolngesma za SMA. Ovaj basnoslovno skup lek je poznat javnosti u našoj zemlji zato što ga je primilo već nekoliko mališana iz Srbije, ali tek nakon velikih društvenih akcija prikupljanja novca za lek koji njihove porodice nisu mogle da plate.
Drugim rečima, pravi izazovi za primenu novih molekularnih znanja, posebno kad je reč o korišćenju DNK pojedinaca, nisu naučni, već pravni i poslovni. Individualna DNK (genom pojedinca) je lični podatak, i postoje opravdani strahovi da drugi ljudi i/ili moćne organizacije pristupaju takvim podacima. Pored pitanja kako u tom smislu zaštiti pacijente i kako se pridržavati zakona o zaštiti privatnosti, u tom kontekstu je, na primer, i pitanje: kako sprečiti da ljudi budu diskriminisani na osnovu toga što imaju neku „pogrešnu” DNK?
Svu složenost primene personalizovane ili precizne medicine pokazao je i nedavni Treći međunarodni samit o uređivanju (modifikovanju) ljudskog genoma, koji je krajem marta održan u Londonu. Okupljeni naučnici, bioetičari, lekari, pacijenti i drugi zainteresovani okupili su se da razgovaraju o najnovijim dostignućima koja istraživačima omogućavaju da precizno modifikuju DNK, ali i o primeni etičkih principa u okviru sprovođenja istraživačke politike. Ima izjednačavanja uređivanje genoma sa “mešanjem u Božje delo”, te neki zahtevaju da se ta praksa uopšte ne koristi, dok drugi prepoznaju njegove potencijale i odmeravaju ih u odnosu na moguće rizike. Uređivanje genoma je, naime, način da naučnici izvrše specifične promene u DNK u ćeliji, dodavanjem, uklanjanjem ili zamenom jednog ili više nukleotida. U tom smislu je ključno pitanje: gde treba da se povuče granica između prihvatljive i neprihvatljive primene modifikovanja DNK? Uređivanje genoma radi modifikovanje defektnog gena koji nekom detetu spasava život svakako je prihvatljivo, zapravo poželjno, ali šta sa uređivanja genoma da bi se osiguralo da nerođeno dete ima specifične fizičke karakteristike kao što su plave oči ili plava kosa?
Zasad, međutim, nema konsenzusa ni o tome koje bolesti su poželjne kao ciljne za modifikovanja DNK. Da li je prihvatljivo modifikovati gene radi sprečavanja pojave nekih bolesti kasnije tokom života, koje su nasledne, ili one koje nisu nasledne? Kod ljudi, modifikovanje genetskog materijala moguće je u somatskim (telesnim) ćelijama, čiju DNK potomci ne nasleđuju, kao i u polnim ćelijama (gametima), čija DNK može da se prenosi na potomstvo. Uređivanje genoma polnih ćelija (jajne ćelije i sperme) predstavlja kontroverzu upravo zbog toga što bi se u tom slučaju sve genske promene nasleđivale. U ovom trenutku, većina smernica i politika zabranjuje modifikovanje DNK u polnim ćelijama.
Gordana Tomljenović
Kompletni tekstove sa slikama i prilozima potražite u magazinu
"PLANETA" - štampano izdanje ili u ON LINE prodaji Elektronskog izdanja
"Novinarnica"
|
