MEDICINA

Gordana Tomljenović

Bolesti motornog neurona

Retke, sporadične i opasne

Neurodegenerativna oboljenja koja pogađaju nervne ćelije odgovorne za mišićni rad i kretanje veoma su destruktivne. Za najzastupljeniju među njima još nema pravog leka, a za onu koja pogađa najmlađe, i koja srećom može da se zaustavi, potreban je basnoslovno skup lek, i njegova vrlo rana primena 

Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) i spinalna mišićna atrofija (SMA) spadaju među retke bolesti, ali su poslednjih godina privukle pažnju šire javnosti zahvaljujući humanitarnim akcijama pokrenutim s ciljem da se podstaknu istraživački napori usmereni na njihovo lečenje, odnosno da se obolelima pomogne u obezbeđivanju lečenja. I u našoj zemlji je svojevremeno bio organizovan “Ledeni izazov” (Ice Bucket Challenge), kojim je za istraživanje ALS u pomenutoj svetskoj kampanji bilo prikupljeno 220 miliona dolara. Takođe, u Srbiji su, opet putem društvenih mreža, u već nekoliko navrata prikupljena ogromna sredstva za veoma skupo lečenje dece od drugog pomenutog oboljenja, SMA. Ali, bez obzira na to što su mnogi naši građani učestvovali u ovim akcijama, malo je onih koji znaju o kakvim bolestima je reč, pa o tome razgovaramo sa dr Milutinom Petrovićem, specijalistom neurologije u beogradskoj Opštoj bolnici Acibadem Bel Medic. I ALS i SMA su neuromišićne, odnosno neurološke bolesti koje zahvataju motorni neuron.

Teška neurodegenerativna oboljenja

Motorni neuroni su nervne ćelije koje imaju zadatak da prenose električne impulse neophodne za pokretanje rada mišića, bilo pri svesnim pokretima kao što su pokreti ekstremiteta, vilica ili očnih jabučica, bilo pri automatskim radnjama kao što su gutanje, pokretanje dijafragme i disanje. Medicina ih deli na dve vrste: na gornji i donji motorni neuron. Gornji, koji je deo centralnog nervnog sistema (mozga), šalje poruku kičmenoj moždini. Donji motorni neuron se nalazi u kičmenoj moždini, gde preuzima signale iz mozga i prosleđuje ih mišićima, koji se kontrahuju i izvode motoričku akciju (kretanje). Bolesti motornog neurona (BMN) su, prema rečima dr Petrovića, teška i progresivna neurodegenerativna oboljenja koja dovode do odumiranja motornih nervnih ćelija te električni impulsi iz mozga ne stižu do mišića. Kao posledica toga, mišići vremenom slabe i atrofiraju, i obolele osobe postepeno gube kontrolu nad pokretima - sve im je teže da hodaju, govore, gutaju i dišu. Ove bolesti značajno skraćuju očekivani životni vek i najčešće su fatalne.
Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) i spinalna mišićna atrofija (SMA) su dve najzastupljenije među nekoliko retkih neuromišićnih bolesti koje zahvataju motorni neuron, i imaju različite uzroke nastanka. Najučestalija je ALS, koja se tipično javlja kod odraslih osoba: incidencija na svetskom nivou je dva slučaja na 100.000 ljudi, na godišnjem nivou, dok je globalna prevalencija oko pet slučajeva na svakih 100.000 ljudi. U Srbiji, godišnja incidencija je 1,11 na 100.000 ljudi. Spinalna mišićna atrofija, koja se najčešće javlja po rođenju, prosečno pogađa jedno na 10.000 novorođenčadi, ali ima i podtipove koji se javljaju i kasnije tokom života, te se SMA klasifikuje i na osnovu uzrasta u kojem se javlja.

I ALS i SMA su veoma teška oboljenja kojima je zajednička progresivna opšta mišićna slabost i atrofija, i kod kojih je respiratorna insuficijencija (izazvana slabošću respiratornih mišića) najčešći uzrok fatalnog ishoda. Činjenica je, međutim, da obe ove bolesti mogu da pogode bilo koju osobu na planeti, bez obzira na rasnu ili etničku pripadnost, ili na bilo kakve specifične društveno-ekonomske okolnosti. U više od 90 odsto slučajeva ALS ne postoji ni porodična istorija bolesti, niti genetska mutacija u vezi sa bolešću, kao ni bilo kakav podatak o mestu i načinu života pacijenta koji bi naučnicima i kliničarima ukazao na uzroke za kasniji razvoj amiotrofične lateralne skleroze. Dok je kod ALS genski faktor odgovoran za pojavu bolestu u svega oko pet odsto slučajeva, SMA jeste nasledna bolest, ali nosioci uzročnih genskih mutacija su relativno široko rasprostranjeni u populaciji - po jedna osoba na svakih 40 do 60 ljudi - pri čemu su to potpuno zdravi ljudi koji ne znaju da nose genskog uzročnika za neuromišićnu bolest, niti su u porodici imali slučajeve spinalne mišićne atrofije.
Iako obe bolesti zahvataju motorni neuron, ono što čini razliku između ALS i SMA jeste to što spinalna mišićna atrofija zahvata samo donji motorni neuron (smešten u kičmenoj moždini), dok kod ALS postoji kombinovana lezija i donjeg i gornjeg motornog neurona, koji su smešteni u motornom korteksu mozga. Zbog toga se ALS i SMA različito manifestuju: kod ALSje tonus mišića povišen i javlja se spasticitet sa pojačanim refleksima, dok je kod SMA tonus mišića snižen, i mišićni refleksi su sniženi ili odsutni. Takođe, za razliku od neizlečive ALS, prevencija i blagovremeni tretman SMA danas jesu mogući.

Amiotrofična lateralna skleroza (ALS)

Dr Petrović navodi da prvi simptomi ALS mogu da budu fascikulacije, to jest nasumično poigravanje mišića, grčevi i pojava zamora. Karakteristika bolesti su: atrofije mišića i posledične slabosti, najčešće prvo ekstremiteta, a prvenstveno nogu - “pad” stopala je simptom koji najčešće odvodi pacijenta lekaru. Atrofije i slabosti se kasnije šire i na gornje ekstremitete. Mišićni refleksi su pojačani i javlja se spasticitet (grč, ukočenost) što vremenom dovodi do pojave kontraktura (smanjenja pokretljivosti, “skraćenja” vezivnog tkiva) i nepokretnosti pacijenta. Dolazi do, za pacijenta i porodicu, neobjašnjivog gubitka telesne težine, a kasnije se javlja i otežano gutanje i zagrcnjavanje tečnošću, što još više doprinosi osećaju nemoći kod ovih pacijenata. Govor postaje nerazgovetan i sve teže razumljiv. U završnoj fazi bolesti, disanje je otežano, te je neophodno da se kao pomoć pacijentu propiše i aparat za neinvazivnu ventulaciju (NIV).
Amiotrofična lateralna skleroza ne zahvata sve mišiće i organe u telu. Srce i mokraćna bešika, na primer, obično ostaju u dobrom stanju, te se kod pacijenta ne javlja poremećaj kontrole sfinktera, kao ni senzitivni ispadi. Kod obolelih od ALS može, međutim, da se javi poremećaj pamćenja, kao i promene u ponašanju. Prema nekim međunarodnim studijama, čak do 50 odsto obolelih od ALS ima probleme sa pamćenjem i verbalnim izražavanjem, a kod oko 12 do 15 odsto njih se razvija i demencija.

Amiotrofična lateralna skleroza prosečno traje od dve i po do tri i po godine. Najčešći uzrok njenog fatalnog ishoda je respiratorna insuficijencija, izazvana slabošću mišića koji omogućavaju disanje. Ovo oboljenje se obično javlja u starijoj životnoj dobi, od 60. do 65. godine, nešto češće kod muškaraca nego kod žena; u svetu je taj odnos, kad je o rodnim razlikama reč, 1,3 do 1,5 u odnosu prema 1. U Srbiji, prosečna životna dob pacijenata kod kojih se dijagnostikuje ALS je 57,7 godina, a rodna zahvaćenost je 1,48 muškaraca u odnosu na jednu ženu. Srednja stopa preživljavanja ALS u našoj zemlji je 4,4 godine.
Govoreći o dijagnostici ALS, dr Petrović kaže da neurolog koji je tokom svoje edukacije i kliničkog rada dobro upoznat sa oboljenjima motornog neurona relativno lako može da postavi sumnju na neku od ovih bolesti. Nakon sprovedenog dijagnostičkog protokola kojim se isključuju druge moguće dijagnoze, uz poštovanje aktuelnih kriterijuma za BMN, postavlja se dijagnoza koju objektivno može da potvrdi klinički neurofiziolog, primenom dijagnostičke metode elektromioneurografije (EMNG) kojom se utvrđuje postojanje afekcije (zahvaćenosti) motornog neurona. Naš sagovornik, međutim, napominje da se, i pored toga, sa dijagnozom ALS prosečno kasni od 12 do 18 meseci, kao i da se u momentu dijagnoze smatra da je 50 odsto motoneurona već nestalo. Suština problema u dijagnostici je, prema njegovim rečima, u tome što ne postoje biomarkeri za ranu dijagnozu amiotrofične lateralne skleroze, a pritom postoje i druga stanja sa sličnim simptomima.

Nepoznat uzrok ALS

Pri sumnji na ALS, pored anamneze i EMNG, u postavljanju dijagnoze mogu da pomognu i laboratorijske analize, pregled magnetnom rezonancom. Laboratorijske analize krvi i urina pomažu da se isključe neka patološka stanja, ali i otkrije porast kreatinin kinaze, što je karakteristika nekih mišićnih oboljenja. Magnetna rezonanaca ne može da otkrije ALS, ali može da pomogne da se isključi moždani udar, tumor na mozgu ili druga patologija mozga.
Elektromioneurografija je, pak, elektrofiziološka dijagnostička metoda koja praktično predstavlja nastavak neurološkog pregleda. Neurolozi je, prema rečima dr Petrovića koji i sam obavlja EMNG preglede u bolnici ACIBADEM Bel Medic, koriste da diferenciraju (razlikuju) i potvrde kliničku sumnju za pojedine bolesti, među kojima su i ALS i SMA. Ova metoda se sastoji iz dva dela: elektroneurografije (ENG), koja ispituje karakteristike perifernih nerava, i elektromiografije (EMG) koja ispituje aktivnost mišića. Na taj način, celokupnum EMNG pregledom utvrđuju se nivo, stepen i rasprostranjenost lezije neuromišićnog sistema.
Uzrok pojave i razvoja amiotrofične lateralne skleroze nije poznat. U čak 90 do 95 odsto slučajeva, ALS se javlja kao sporadično neurodegenerativno oboljenje, čiji nastanak se povezuje sa različitim faktorima. Između ostalih, dr Petrović, navodi glutamatnu ekscitotoksičnost sa posledičnim stvaranjem slobodnih radikala, poremećaj aksonalnog transporta (poremećaj prenosa kroz nervna vlakna), kao i akumulaciju različitih intraćelijskih agregata, što dovodi do mitohondrijalne disfunkcije i odumiranja motornog neurona. Kod osoba obolelih od ALS često se, naime, mogu naći povišeni nivoi glutamata, hemijske supstance koja je prenosnik moždanih impulsa, a koja u prevelikim količinama može da bude toksična po nervne ćelije. Takođe, ukoliko nervne ćelije ne procesuiraju proteine na pravi način, kao rezultat mogu da nastanu atipični proteini čije akumuliranje može da izazove odumiranje nervnih ćelija.
U pet do deset odsto slučajeva pojave ALS može da se govori o doprinosu genetskog faktora, dodaje dr Petrović. U jednom broju naslednih, odnosno genetski uzrokovanih slučajeva ALS, bolest se javlja kao posledica mutacije gena C90RF72, koji proizvodi jedan protein u nervnim ćelijama u mozgu i kičmenoj moždini. Nešto manji broj slučajeva naslednih ALS rezultat je mutacija SOD1 gena, koji je ključan za funkcionisanje motornog neurona. Takođe, prema jednoj studiji iz 2021. godine, mutacije SPTLC1 gena mogu da se dovedu u vezu sa retkim oblikom ALS, sa juvenilnom amiotrofičnom lateralnom sklerozom koja pogađa čak i četvorogodišnju decu.

Nepovoljna prognoza ALS

Faktori rizika za razvoj ALS jesu starija životna dob, porodična anamneza za ALS, i do 70. godine života i muški pol, budući da u osmoj deceniji starosti razlika među polovima nestaje. Dr Petrović napominje da zasad ostaje nedorečeno da li zaista postoji zaštitini efekt vitamina E, kod onih koji su ga preventivno koristili. Kontroverzno, postoje i rezultati istraživanja prema kojima su niži indeks telesne mase (Body Mass Index - BMI) i bolja utreniranost i atleticizam povezani sa većim rizikom za pojavu amiotrofične lateralne skleroze. Takođe, faktorima rizika smatra se i hronična traumatska encefalopatija, kod profesionalnih sportista (boksera, fudbalera i drugih) koji su imali ponavljane traume glave. Razne hemikalije, pesticidi, metali, udar struje i delovanje elektromagnetnog polja razmatraju se kao potencijalni faktori rizika. 
Amiotrofična lateralna skleroza nije izlečiva bolest, pa je tretman ALS usmeren na ublažavanje simptoma bolesti, prevenciju komplikacija i usporavanje njene progresije. Do 2017. godine, jedini medikament koji je korišćen u terapiji ALS bio je rilutek (riluzol), odobren od strane američke Agencije za hranu i lekove (FDA) 1995. godine. Dr Petrović objašnjava da Rilutek svojim antiglutamatnim, tj. antiekscitotoksičnim efektom, po svoj prilici usporava napredovanje bolesti i u proseku produžava život ALS bolesnika za tri do četiri meseca. Naš sagovornik napominje da lečenje rilutekom, koji se uzima u obliku tableta (dva puta po 50 mg dnevno), treba što pre započeti, kao i da se ovaj lek u našoj zemlji može dobiti o trošku Republičkog fonda za zdravstveno osiguranje (RFZO), uz odobrenje Komisije za rilutek pri Klinici za neurologiju UKC Srbije.
U maju 2017. godine FDA odobrava još jedan lek, koji se u terapiji ALS koristi zajedno sa rilutekom. Xavron ili radicava (edaravon) je novi medikament koji, prema rečima dr Petrovića, štiti motorne neurone zahvaljujući tome što ima vrlo jaka antioksidativna svojstva. Ovaj lek se daje intravenski, prema određenoj šemi, i ima svojstvo da prolazi hematoencefalnu barijeru, odnosno ulazi u CNS (centralni nervni sistem, mozak). Pokazano je da edaravon ima pozitivan efekat u periodu od 12 do 24 nedelje, posebno ako se primeni u prve dve godine trajanja bolesti. Lek nije registrovan u Srbiji, te se ne može dobiti o trošku RFZO, i pacijenti ga sami kupuju.
Na žalost, prognoza ALS nije povoljna, uprkos lečenju, te dr Petrović ističe da pacijenta i porodicu na vreme treba obavestiti o njenoj prirodi. Amiotrofična lateralna skleroza obično izaziva niz fizičkih, mentalnih i socijalnih promena kod obolelog, pa lečenje simptoma, poboljšanje kvaliteta i produženje njegovog života, može da podrazumeva uključivanje čitavog tima specijalista. Pored neurologa, u lečenju obolelih od ALS treba da učestvuju i medicinske sestre, psiholozi, socijalni radnici, fizioterapeuti i logopedi. I pre nego što kod obolelih nastane problem sa disanjem, i gubitak telesne težine do 10 odsto prvobitne telesne mase, indikovana je ugradnja perkutane endoskopski plasirane gastrostome, preko koje će pacijent biti hranjen kašastom hranom; u početku je to dopuna ishrani preko usta, a kasnije, kad nastupi nemogućnost gutanja, to je isključivi način ishrane. Dr Petrović takođe navodi da respiratornu podršku neinvazivnom ventilacojom (NIV), koja se u Srbiji primenjuje o trošku RFZO, treba indikovati pacijentu kada je forsirani vitalni kapacitet pluća između 50 i 75 odsto. U proseku, neinvazivna ventilacija pacijentima produžava život za još oko 10 meseci. Pored toga, važna je i simptomatska terapija hipersalivacije (povećanog lučenja pljuvačke), spasticiteta (zategnutosti i ukočenosti mišića), kao i depresije.

Spinalna mišićna atrofija (SMA)

Spinalna mišićna atrofija je genetski determinisano, nasledno oboljenje motornog neurona koju karakterišu slabost i atrofija mišića. Ali, za razliku od ALS, mišićni refleksi su sniženi ili ugašeni; nema pojave spasticiteta, već je tonus mišića smanjen ili odsutan. Dok kod ALS postoje oštećenja i donjeg i gornjeg motornog neurona, kod spinalne mišićne atrofije je bolešću zahvaćen samo donji motorni neuron, smešten u kičmenoj moždini i moždanom stablu. Nema ni poremećaja kognitivnih funkcija kod obolelih od SMA - oni su, naprotiv, vrlo često natprosečno inteligentni.
Spinalna mišićna atrofija se predominantno javlja kod dece, ali bolest zapravo ima četiri svoja tipa, u zavisnosti od momenta prezentacije bolesti, odnosno od uzrasta u kome po prvi put ispoljava simptome. Tip 1 spinalne mišićne atrofije (ili Werdnig-Hoffmanova bolest) predstavlja infantilnu formu SMA. Manifestuje se do 6. meseca po rođenju, u vidu teške, progresivne slabosti, atonije mišića, sa nemogućnošći sisanja i gutanja, i teškoćama pri disanju. Ukoliko se ne leči, respiratorna slabost dovodi do smrtnog ishoda, uz prosečno preživljavanje u trajanju od oko šest meseci. Tip 2 spinalne mišićne atrofije manifestuje se između šestog i 18. meseca po rođenju, u vidu nemogućnosti samostalnog sedenja i stajanja, a pojedini pacijenti imaju i tremor prstiju. Pre nego što je za ovu bolest razvijena terapija, oboleli su preživljavali do treće decenije starosti.
Juvenilna varijanta SMA, odnosno tip 3 spinalne mišićne atrofije (Kugelberg-Welanderova bolest) javlja se nakon 18. meseca života. Karakteriše je sporo napredujuća slabost, tako da većina dece može da stoji i da hoda, ali ima poteškoće sa penjanjem uz stepenice. Uz odgovarajući tretman, većina obolelih može da ima normalan životni vek.
Vrlo redak, tip 4 spinalne mišićne atrofije, ima adultni početak. Javlja se u 30-im godinama života, sa simptomima sličnim tipu 3, pri čemu bolest ima dobroćudan tok.
Spinalna mišićna atrofija najčešće pogađa mušku decu, što se posebno odnosi na tip 1 i tip 2 ove bolesti.
Govoreći o nastanku SMA, dr Petrović objašnjava da je reč o autozomnom recesivnom oboljenju koje je posledica delecije (gubitka dela hromozoma) na SMN1 genu na hromozomu 5q11. U zdravom organizmu, gen SMN1, zajedno sa “rezervnim” genom SMN2, “daje uputstva” za stvaranje proteina koji je neophodan za funkcionisanje motornog neurona. Oštećenje SMN1 dovodi do pojave bolesti spinalne mišićne atrofije, dok mutacije na genu SMN2 utiču na tip i težinu SMA. Već je pomenuto da su nosioci genskih mutacija koje uzrokuju SMA čak svaka 40. do 60. osoba u opštoj populaciji, i to zdravi ljudi koji ne očekuju da prenesu na potomstvo bilo kakvo oboljenje. Ukoliko su, međutim, sticajem okolnosti oba roditelja nosioci uzročne SMA mutacije, rizik da njihovo dete razvije spinalnu mišićnu atrofiju iznosi 25 odsto.

Preventivna genetska testiranja

S obzirom na to da je reč o naslednoj bolesti, danas je, zahvaljujući genetskom testiranju na SMA, moguća i njena prevencija. Genetsko testiranje mogućih nosilaca uzročnika SMA, to jest provera statusa nosioca, svakako se savetuje srodnicima obolele osobe. Od nasledne SMA može, naime, da oboli veći broj članova porodice, ili može da oboli samo jedan član porodice, dok su njegovi zdravi srodnici nosioci uzročne SMA mutacije - ali sa povećanim rizikom za dobijanje obolelog potomstva.
Za razliku od genetskog testiranja obolele osobe, što je takozvano simptomatsko testiranje kojim se proverava klinička dijagnoza SMA, mnoge zemlje, uključujući i Srbiju, danas planiraju da uvedu i neonatalni skrining za SMA. Testiranje svakog novorođenčeta na SMA, u roku od 24 do 48 sati nakon rođenja, našlo bi svoje opravdanje u činjenici da spinalna mišićna atrofija pripada grupi onih oboljenja koja nisu uočljiva odmah po rođenju, ali za koje postoji odobrena terapija čiji su efekti najveći ukoliko se primeni što ranije. Dr Petrović kaže da je u našoj zemlji započet pilot projekat genetskog testiranja na ovu bolest, čime se potvrđuje mutacija na SMN1 genu. I neonatalni skrining za SMA je takođe u fazi pilot projekta, budući da se testiranje još ne izvodi rutinski ni kod nas ni u svetu već se primenjuju u pojedinim medicinskim ustanovama, uz saglasnost roditelja.
Kad je o lečenju reč, široj javnosti je već poznato, iz humanitarnih akcija tim povodom, da u svetu postoji enormno skup medikament koji, ukoliko se primeni na vreme, zaustavlja progresiju bolesti. Dr Petrović kaže da postoje zapravo tri terapijske opcije, od kojih su dve registrovane i u Srbiji. Reč je o SMN2 gen stimulatorima, koji utiču na “rezervni” SMN2 tako da stimulišu stvaranje SMN2 proteina, a koji zamenjuje obolelima nedostajući SMN1 gen. U našoj zemlji su u primeni dva leka iz te grupe: Spinraza (nusinersen), koji se daje putem lumbalne punkcije na svaka četiri meseca, i Evrysdi (risdiplam), koji se u formi oralnog sirupa primenjuje svakodnevno.
Treća terapijska mogućnost je adenovirusno-vektorska (mRNA) genska terapija, koja utiče na produkciju nedostajućeg SMN1 gena, u vidu leka pod imenom Zolgensma (onasemnogene abeparvovec). Ovaj inovativni lek se primenjuje putem jednokratne venske infuzije, u dozi od 1.1 × 1014 vektor genoma po kilogramu telesne težine, tokom 60 minuta. Dan pre, i tokom 30 dana nakon davanja leka, primenjuju se kortikosteroidi i prati se funkcija jetre, kao i broj trombocita.
Zolgensma mora da bude primenjen pre navršene druge godine života, a najbolje što ranije, jer se na taj način zaustavlja neminovno i nepovratno propadanje motornog neurona, pa time i sama bolest. Ovaj lek je razvijen od strane američke biotehnološke kompanije AveXis, koja se bavi razvojem terapija za retke neurološke bolesti; farmaceutska kuća “Novartis” je 2018. otkupila lek, a 2020. godine i kompaniju “AveXis”. Lek Zolgensma je 2019. godine odobrila FDA, a 2020. godine i Evropska agencija za lekove. Lek košta više od dva miliona dolara, i lečenje nije pokriveno sredstvima od strane RFZO Srbije.

Gordana Tomljenović

Kompletni tekstove sa slikama i prilozima potražite u magazinu
"PLANETA" - štampano izdanje ili u ON LINE prodaji Elektronskog izdanja
"Novinarnica"