MEDICINA

Pripremio: Gordana Tomljenović

Dr Dragan Micić

Nove terapijske mogućnosti u lečenju gojaznosti

U potrazi za magičnim lekom

Sadašnje terapijske mogućnosti za lečenje gojaznosti su, na žalost, veoma ograničene, čak su i manje nego što su bile pre deset godina, jer su neželjeni kardiovaskularni efekti mnogih lekova doveli do njihovog povlačenja iz upotrebe. U fazi ispitivanja i razvoja je čak 350 lekova. O pravcima tih istraživanja za „Planetu“ govori akademik Dragan Micić, internista endokrinolog, konsultant u Bel Medic-u

Dr Dragan Micić

Idealni lek za lečenje gojaznosti trebalo bi da ispuni brojne zahteve - da smanjuje telesnu težinu, da održava postignuti gubitak telesne težine, da se dobro podnosi, da ima dugotrajnu efikasnost, da je bez povratnog efekta i da smanjuje morbiditet i mortalitet. Gotovo nedostižna formula, reklo bi se, ali se lista zahteva tu ne završava. Američka agencija za hranu i lekove (FDA), kao regulatorno telo koje (u SAD) odobrava njihovu registraciju i upotrebu, uslovljava da pomenuti gubitak telesne težine, u grupi ispitanika koji uzimaju određeno terapijsko sredstvo protiv gojaznosti, bude za 5 odsto veći u odnosu na komparabilnu placebo grupu; takođe, da broj ispitanika koji su postigli traženi gubitak težine uz pomoć leka bude dvostruko veći u odnosu na broj ispitanika u placebo grupi (koji su „smršali“ zahvaljujući promeni životnih navika). Štaviše, kako su mnoga od terapijskih sredstava korišćenih za lečenje gojaznosti imala neželjene kardiovaskularne efekte, pa su povučena sa tržišta, danas je jedan od imperativa pri ispitivanju lekova upravo kardiovaskularni ishod njihove primene. Za registraciju novog leka neophodno je kliničkim studijama dokazati da je on u tom smislu bezbedan. Ali, za razliku od relativno brzo vidljivih efekata određenog leka na telesnu težinu, koji se mogu pokazati za 24 do 48 nedelja, ispitivanje delovanja na kardiovaskularni sistem treba da traje najmanje pet godina, na dovoljno velikom broju ispitanika, što komplikuje „izlazak“ novih lekova i otežava njihovu dostupnost.

Sumirajući karakteristike idealnog terapijskog sredstva za lečenje gojaznosti, akademik Dragan Micić, internista endokrinolog, konsultant beogradske Opšte bolnice Bel Medic, ističe da su terapijske mogućnosti za lečenje gojaznosti u ovom trenutku veoma ograničene. Čak su i manje nego što su bile pre deset godina, jer su 2000. godine u primeni bila dva preparata, orlistat i sibutramin , a danas samo jedan, orlistat . Sibutramin je u međuvremenu povučen, upravo zbog pomenutih neželjenih kardiovaskularnih efekata. Prof. dr Micić, međutim, dodaje da je u razvoju i ispitivanjima čak 350 lekova, što je svakako obećavajuće, i što najavljuje možda vrlo uzbudljivu budućnost na tom planu.

Pravci istraživanja

Pet je glavnih istraživačkih pravaca u traganju za efikasnim lekovima protiv gojaznosti. Prvi je pokušaj da se dođe do sredstva za smanjenje apsorpcije energije iz digestivnog sistema; drugi pravac je pokušaj da se smanji unos hrane, delovanjem na centre u hipotalamusu koji kontrolišu sitost i glad; treći je pokušaj smanjivanja već postojećih rezervoara masti, stimulisanjem energetske potrošnje ili inhibiranjem energetskog snabdevanja masnog tkiva; poznato je da je masno tkivo jedna od najvećih endokrinih žlezda, te je četvrti pravac istraživanje mogućnosti smanjenja zapaljenjske aktivnosti masnog tkiva; peti pravac istaživanja je takozvana modulacija distribucije masnog tkiva, odnosno pokušaj da se promeni raspored masnog tkiva.

Delovanje GLP 1 na beta ćeliju

Orlistat je jedan od lekova namenjenih smanjenju apsorpcije energije iz digestivnog sistema, koji deluje tako što sprečava pankreasnu lipazu i time smanjuje apsorpciju masti iz creva za oko 30 odsto (istoj grupi lekova pripada i cetilistat ). Postoje i inhibitori pojedinih transfera, za pojedine trigliceride, takozvani transfer proteini, koji mogu da spreče prenos triglicerida kroz pokrov u crevima i tako smanje apsorpciju triglicerida. Ovi lekovi još nisu ušli u kliničku upotrebu, ali neki eksperimenti na životinjama daju obećavajuće rezultate.

Polazeći od iskustava sa novim lekovima za šećernu bolest, istražuju se i mogućnosti smanjenja apsorpcije glikoze iz creva. Ta vrsta terapije dijabetesa tipa 2 zasnovana je na delovanju inhibitora natrijum-zavisnih glikoznih transportera, koji ometaju apsorpciju glikoze i preusmeravaju je pa ona ne odlazi u krv već se izlučuje mokraćom. Očekuje se da bi se delovanjem na jedan od pomenutih glikoznih transportera, SGLT 1, mogla smanjiti apsorpcija glikoze iz creva i tako dodatno smanjiti energetski unos iz namirnica koje u sebi sadrže glikozu.

Uloga crevne flore u digestivnom sistemu takođe bi mogla da ima važnu ulogu u lečenju gojaznosti. Bakterije učestvuju u resorpciji hrane tako što je ubrzavaju ili usporavaju, pa je ideja da se primenom određenih probiotika i/ili prebiotika - supstanci koje mogu da utiču na količinu i tip crevne flore - deluje i na energetsku potrošnju bakterija unutar creva. Očekuje se da bi se gojaznost mogla lečiti i modifikovanjem crevne flore. Sa daljim razvojem farmakogenomike, genetskim analizama bi se mogle prepoznavati sklonosti individualnih pacijenata ka specifičnoj crevnoj flori i na osnovu toga bi se određivalo kojim tipom mikroorganizama bi se terapijski moglo delovati.

Mozak i gojaznost 

Barijatrijska hirurgija Uz pomoć većine danas efikasnih lekova protiv gojaznosti postiže se od 10 do 15 odsto gubitka telesne težine, što je prihvatljiv cilj. Redukciju od 30 odsto je, međutim, zasad jedino moguće postići hirurškim lečenjem - barijatrijskom hirurgijom – koja se od 2010. godine primenjuje i u Kliničkom centru Srbije u Beogradu. U barijatrijskoj hirurgiji se koriste dve osnovne metode - restriktivna, kojom se smanjuje površina za apsorpciju hrane u želucu, i procedura kojom se, premošćavanjem unutar digestivnog sistema, dovodi do malapsorpcije hrane, pa time i do smanjenja energetskog unosa. Ono što je pri primeni ovih metoda iznenađujuće i za stručnjake i za bolesnike je, kaže prof. dr Dragan Micić, to što nakon barijatrijskih operacija može da dođe do povlačenja dijabetesa (za 48 do 99 odsto, u zavisnosti od metode), do korekcije dislipidemije (od 59 do 99 odsto), do korekcije hipertenzije (za 43 do 83 odsto) i do povlačenja sleep apnea-e od (od 95 do 92 odsto). Ovo su, naime, podaci jedne švedske istraživačke grupe koja je rezultate barijatrijske hirurgije evaluirala nakon 15 godina. Prof. dr Micić dodaje da su i terapijski rezultati Kliničkog centra Srbije, u maloj grupi od oko 20 pacijenata, veoma dobri, te da je ocenjeno da je glavni efekat barijatrijske hirurgije promena nivoa gastrointestinalnih hormona koji stimulišu lučenje insulina. Indikacije za barijatrijsku hirurgiju su sledeće: Indeks telesne mase (BMI) veći od 40, ili BMI veći od 35 uz postojanje značajnih komorbiditeta vezanih za gojaznost Uzrast od 16 do 65 godina Prihvatljiv operativni rizik Dokumentovani izostanci terapijskog odgovora na takozvane nehirurške procedure za dugotrajni gubitak telesne težine Psihološki stabilnost pacijenta sa realističnim očekivanjima Dobro informisan i motivisan pacijent Spremnost pacijenta na promenu životnog stila, podrška porodice i društvenog okruženja Odsustvo aktivne psihoze i netretirane ozbiljne depresije Alkoholičari i zavisnici od lekova ne mogu biti kandidati za barijatrijske operacije. Navedene indikacije, koje se primenjuju u KCS, utvrđene su na osnovu američkih i evropskih vodiča; njima se krug sužava na veoma mali broj ozbiljnih, životno ugroženih bolesnika.

Vrste operacija u barijatrijskoj hirurgiji

Endokanabinoidi su (prirodni) endogeni opijati (slični molekulima kanabisa) uz pomoć kojih takozvani endokanabinoidni fiziološki sistem kontroliše različite procese kao što su osećaj bola, opšte raspoloženje, pa i apetit. Lek rimonabant , inače blokator endogenih opijata, bio je među istraživačkim favoritima u grupi regulatora apetita, pa je bio i odobren za upotrebu. Velike kliničke studije su, međutim, pokazale da razvija tendenciju ka suicidu - pet bolesnika je izvršilo samoubistvo - što je dovelo ne samo do povlačenja rimonabanta već i do prekida istraživanja cele serije lekova sa sličnim mehanizmom delovanja.

Na nivou CNS (centralnog nervnog sistema – mozga), na osećaj gladi/ sitosti može se delovati i na druge načine. Jedna od ideja je modulacija povratne sprege koja učestvuje u kontroli unosa hrane. Poznato je, naime, da pri pojavi osećaja gladi raste nivo grelina, hormona poreklom iz digestivnog sistema, koji inače kontroliše lučenje hormona rastenja, ali je i „okidač“ za unos hrane. Primenom antagonista grelina pokušava se blokiranje njegovog delovanje, odnosno sprečavanje pojave osećaja gladi.

Pokušava se, takođe, i delovanje na unos hrane preko leptina koji, za razliku od grelina, šalje poruku s periferije da treba prekinuti unos hrane. Ovo se dešava kad se masni depoi napune, odnosno kad se stvori određena količina masti koja počinje da sekretuje hormon leptin, sa zadatkom da „ugasi“ želju za hranom (izazvanu grelinom). Traga se za analozima leptina koji bi mogli da podstaknu prekid unosa hrane, ali se istražuju i mogućnosti direktnog delovanja na takozvane melanokortinske receptore koji takođe regulišu unos hrane. Ispituje se i lek lorcaserin , koji deluje na neurotransmiter serotonin, te se očekuje da bi regulisanjem nivoa tog „hormona sreće“ ovaj lek mogao da inhibiše i unos hrane. Kad je reč o neurotransmiterima, moguće je delovati i na norepinefrin, na dopamin, na gama-amino-buternu kiselinu, dok se primenom leka naltreksona (naltrexone) mogu blokirati i endogeni opijati.

Aktuelni su i takozvani agonisti malih intestinalnih peptida, inkretini, koji učestvuju u regulaciji lučenja insulina. Napravljeni su agonisti GLP-1 (glukagonu sličnog peptida 1), koji deluju tako što izazivaju jednu vrstu anoreksije - prekidaju unos hrane. Oni se već koriste u lečenju bolesnika sa šećernom bolešću zato što redukuju telesnu težinu, što je važan terapijski cilj jer su oboleli od dijabetesa tipa 2 uglavnom gojazni. Napravljena je čak i kombinacija insulina i GLP-a, što je, prema rečima akademika Micića, neuobičajeno, ali je ta kombinacija pokazala da može da smanji količinu insulina potrebnu za regulisanje šećerne bolesti, s jedne strane, i redukuje telesnu težinu, s druge strane. Postoji već čitav niz inkretinskih analoga ( exenatide, liraglutid, albiglutid , i dr.), a jedan od njih je izolovan iz pljuvačke guštera gila monster koji živi u Arizoni (SAD). Koriste se u lečenju bolesnika sa šećernom bolešću i zasad ne daju neki znatniji gubitak telesne težine, ali su svakako zanimljivi za istraživače.

Puno je obećavala i kombinacija leptina, analoga leptina i jednog analoga hormona poreklom iz pankreasa, eksperimentalno dajući smanjenja telesne težine i do 15 odsto, ali je njenu upotrebu omela pojava neutrališućih antitela. Antitela su nađena u samo dva bolesnika, ali s obzirom na činjenicu da posledice mogu da budu krajnje neželjene, firma koja je testirala lek odmah je prestala sa istraživanjima.

Govoreći o lekovima koji mogu da deluju na periferiji, na nivou masnog tkiva, prof. Micić kaže da se ispituju takozvani beta-agonisti za selektivne tiroidne receptore, odnosno beta-3 adrenergički receptori, i jedan vrlo zanimljiv lek pod imenom inhibitor 11 b HSD (11-beta-hidroksisteroidne dehidrogenaze), inače namenjen lečenju metaboličkog sindroma, koji blokira konverziju neaktivnog kortizona u aktivni kortizol. Akademik Micić objašnjava da je to važno zato što se, pod malim ali kontinuiranim psiho-stresom kome je savremeni čovek izložen, na nivou masnog tkiva stalno podstiče generisanje kortizola. Te količine su dovoljno male da generisani kortizol ne može da izazove Kušingovu bolest, ali zato deluju na aktiviranje mladih nezrelih adipocita (masnih ćelija) da se transformišu u velike insulin-rezistentne zrele adipocite, koji počinju da sekretuju takozvane citokine, izazivače neželjenih kardiovaskularnih efekata. Ako bi pokušaj blokiranja konverzije kortizona u kortizol bio uspešan, to bi značilo da bi ovaj lek mogao da blokira neželjene metaboličke efekte masnog tkiva - mogao bi da poboljša glikoznu toleranciju i insulinsku senzitivnost, da redukuje indeks telesne mase, da smanji odnos struk-kuk, da snizi količinu holesterola i triglicerida, da snizi krvni pritisak i da redukuje količinu masti u jetri. Ako dopunska ispitivanja dokažu da je to moguće, medicina će zaista imati magičan lek protiv gojaznosti.

Gordana Tomljenović